Sesuai dengan dinamika laju pertumbuhan dan perkembangan sebuah daerah serta kebutuhan nyata akan peningkatan Indeks Pembangunan Manusia (IPM) yang ditekankan pada 3 domain yaitu pendidikan, kesehatan dan ekonomi. Maka digagaslah sebuah yayasan yang bermaksud ikut membantu pemerintah dalam mencerdaskan bangsa dan lebih khusus mendukung pencapaian IPM Kota Cirebon yang lebih mapan. Yayasan tersebut berdiri pada tanggal 8 januari 2002 dengan Akta Pendirian Yayasan Pengembangan Ilmu Mahardika (YPIM) No. 21.

YPIM telah terdaftar di Departemen Hukum dan Hak Asasi Manusia Nomor : AHU-3461.AH.01.0... see more2 Tahun 2008 tanggal 5 Agustus 2008. Sebagai wujud nyata dari tujuan pendirian YPIM, maka sebagai langkah pertama diusulkannya pendirian Sekolah Tinggi Ilmu Kesehatan (STIKes) Mahardika ke Dirjen Dikti. Pada taggal 14 Agustus 2002 STIkes Mahardika mendapat Ijin Operasional dengan SK Mendiknas RI Nomor 169/D/O/2002 dengan Rekomendasi Dep. Kes RI Nomor KS.02.1.5.2154. Pada awal operasional STIKes Mahardika (STIKMA) dipusatkan di Kampus Jalan Perjuangan No. 51 Kel. Karya Mulya Cirebon dan sekarang seluruh operasional dipindahkan di Kampus Jalan Terusan Sekar Kemuning No. 199, Kesambi, Kota Cirebon.

Pada awal pendirian tahun akademik 2002/2003, STIKes Mahardika memiliki dua program studi yaitu Kesehatan Masyarakat (Nomor Ijin : KM 34/DIKTI/Kep/2002) dan Keperawatan dan Ners (Nomor Ijin : Kp 34/DIKTI/Kep/2002). Pada Tahun akademik 2009/2010 dibuka Program Studi Kebidanan (Nomor Ijin : Bidan 152/D/I/2009). Selanjutnya pada bulan Mei 2015 terbit ijin penyelenggaraan Program Studi Rekam Medis dan Informasi Kesehatan dengan nomor ijin 119/M/Kp/III/2015.

Hingga tahun akademik 2017/2018 STIKes Mahardika telah memiliki mahasiswa lebih dari 1000 mahasiswa dan lulusan.